NLRP3 Inflammasome
염증유발물질인 IL-1ß, IL-18 발현에 주요한 역할
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Inflammasome은 caspase-1 활성화 복합 단백질 복합체로,
- 1) 감각 단백질(sensor protein)인 NLRP3(NOD-like receptor family,
pyrin domain-containing 3), - 2) 연결 단백질(adaptor protein)인 ASC(adaptor protein apoptosis-associated
spec-like protein containing a caspase-recruitment domain) 및 - 3) 이펙터 단백질인 pro-caspase-1 으로 구성
- 1) 감각 단백질(sensor protein)인 NLRP3(NOD-like receptor family,
- Inflammasome 구성 성분들은 미생물의 감염이나 조직의 상해가 발생한 경우에 조립되는데,
cytosol에서 조립에 의해 활성화된 Inflammasome은 caspase-1을 활성화시켜 IL-1β 또는
IL-18을 분비하여 숙주의 선천면역 방어기능을 수행 -
이와 같은 메카니즘에 기초하여, NLRs 또는 ASC 및 inflammasome 복합체의 형성 억제가
이들 단백질에 의해 매개되는 질환을 치료할 수 있는 잠재적인 방법으로 고려
MDB-7103
NASH
Non-alcoholic steatohepatitis
비알코올성 지방간염
- 비알콜성 지방간질환(non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD)은 만성 간
질환 중에서 가장 흔한 질환으로, 제2형 당뇨병, 비만 및 대사증후군과 밀접한 연관 - 서구화된 식습관 및 비만, 당뇨병 인구의 증가로 우리나라에서도 비알콜성
지방간질환 환자가 급격하게 증가 - 비알코올성 지방간염은 비알코올성 지방간이 간경화로 발전하기 전단계의 질환으로
간조직에 염증이 생긴 상태를 말함
- 원인
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- 인슐린 저항성에 의한 첫번째 타격(first hit)으로 간세포에 지방이 침착하여 단순 지방간이 된다.
- 산화스트레스(oxidative stress)가 발생하여 지방과산화와 염증성 싸이토카인의 과생성으로 두번째 타격(second hit)이 추가되어
간세포 손상 및 염증반응이 유발되어 지방간염으로 진행
- 시장현황 및 연구현황
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- 비알코올성 지방간염 치료제는 현재 없음
- 치료제 출시가 예상되는 2020년 33억 달러 규모로 추정되며, 2025년 206억 달러까지 확대 될 것으로 전망
- 현재 전세계적으로 임상시험은 50여건이 진행 중
- NLRP3 inflammasome 활성화와 비알코올성 지방간염 사이의 연관성이 있음이 밝혀졌으며 글로벌 제약사들이 치료제 개발을 위한 연구 진행 중
- 개발현황
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- 대량생산 체계 구축, 전문연구기관과 공동연구 진행
- 동물 모델에서 대조군 대비 동등이상의 효력 확인
- 특허 출원 예정
MDB-8117
DRY-AMD
Dry age-related macular degeneration
건성 노인성황반변성
- 황반이란 눈의 안쪽에 있는 카메라의 필름 역학을 하는 망막(retina)의
중심부 조직을 의미 - 황반에 시세포 대부분이 있어 시력의 90% 이상을 담당하는 매우 중요한 부위로 이 부분에
변성이 생기는 것을 황반변성이라 하고 노화에 의해 생기는 것을 노인성 황반변성이라 함 - 노인성 황반변성은 건성과 습성으로 나뉘고, 황반변성의 90%는 건성
- 원인
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- 나이, 흡연, 유전적 요인, 영양요인 및 심혈관 질환에 의해 생기며, 50세 이하에서는 드물게 발병되지만,
65-74세 연령대에 비해 75세 이상에서 발병률이 3배 이상 - 노화로 인해 노폐물이 맥락막(choroid membrane)과 망막 사이에 쌓여 건성 황반변성이 생기고,
노페물이 황반 조직을 약화해 그 틈으로 신생혈관이 자라 출혈이 생겨 습성 황반변성이 생김
- 나이, 흡연, 유전적 요인, 영양요인 및 심혈관 질환에 의해 생기며, 50세 이하에서는 드물게 발병되지만,
- 시장현황 및 연구현황
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- 망막질환(당뇨성 망막변증, 노인성 황반변성)은 전세계 적으로 치료제 시장의 성장률이 가장 높음(연 6% 성장)
- 망막질환 치료제 시장 규모는 2015년 85억 달러 규모에서 2026년 172억 달러 규모로 성장할 것으로 예상
- 건성 노인성 황반변성 치료제는 현재 없음
- NLRP3 inflammasome 활성화와 망막질환(건성, 습성 노인성 황반변성) 사이의 연관성이 있음이 밝혀졌으며
글로벌 제약사들이 치료제 개발을 위한 연구 진행 중
- 개발현황
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- 대량 생산 체계 구축, GLP 기관과 협업(효능 및 독성 평가)
- 동물 모델에서 대조군 대비 동등이상의 효력 확인
*현재 시판중인 망막질환(습성 노인성 황반변성) 치료제는 안구 내부로 직접 약물을 주입하는 주사제이나 MDB-8117은 경구용으로 개발 중 - 국내 특허 출원(출원번호 : 10-2019-0056685, 2019/5/15)
- 2020년 전임상 진행중
MDB-8117
AD
Alzheimer’s disease
알츠하이머 병
- 환자의 기억력·인지력 저하가 서서히 진행되는 퇴행성 뇌신경계질환
- 1907년 독일 정신과 의사인 Alois Alzheimer's 의 논문을 통해 소개된 후 많은 연구 진행
- 치료대책은 여전히 미흡한 상황
- 원인
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해마(Hippocampus)와 대뇌피질(cerebral cortex)에 불용성의 좀피세포 또는 단백질 응집물이 축적되면서 진행
- 신경세포 밖 = amyloid beta protein, Aβ,
- 신경세포 안 = hyperphosphorylated tau protein으로 이루어진 neurofibrillary tangle(신경섬유농축제, NFT)가 축적 - 단백 응집은 섬유 모양의 ‘amyloid’를 이루면서 뇌의 한 부위에서 과다하게 축적되면 알츠하이머병 발병
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해마(Hippocampus)와 대뇌피질(cerebral cortex)에 불용성의 좀피세포 또는 단백질 응집물이 축적되면서 진행
- 시장현황 및 연구현황
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- 우리나라 국민은 알츠하이머병을 의료비 지출(34.3%), 환자 가족의 고통(54.8%), 발병원인과 치료대안(26.4) 측면에서 최우선 해결 질병으로 인식
- 글로벌 알츠하이머병 치료제 시장은 2015년 31.1억 달러에서 2024년 126.1억 달러로 연 평균 17% 성장 전망
- 미국 FDA로 부터 허가 받은 치료제의 수는 5개, 증상을 완화하거나 진행속도를 소폭 지연시키는 방법이어서 혁신신약에 대한 요구가 매우 높음
- 글로벌 제약사들은 Amyloid 가설 및 Tau 가설에 근거한 치료제를 개발 중(임상 연구)
- NLRP3 inflammasome 활성화와 알츠하이머병 사이의 연관성이 있음이 밝혀졌으며 글로벌 제약사들이 치료제 개발을 위한 연구 진행 중
- 개발현황
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- 대량생산 체계 구축, GLP 기관과 협업(효능 및 독성 평가)
- 동물 모델에서 대조약물 대비 동등이상의 효능 확인
- 전문연구기관과 공동연구 진행, 국책 과제 참여
- 국내 특허 출원(출원번호 : 10-2019-0070208, 2019/6/13)
- 2020년 전임상 진행중
MDB-8126
MS
Multiple sclerosis
다발성 경화증
- 뇌, 척수 및 시신경을 포함하는 중추신경계에 발생하는 만성 신경면역계 질환
- 임상적으로 재발과 완화를 반복하는 질환
- 관련 질병 - 시신경 척수염, 급성 파종 뇌척수염, 횡단성 척수염 등
- 원인
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- 정확한 원인은 아직 밝혀지지 않았으며, 유전적 요인이 있는 환자에게서 주위
- 환경에 의해 일어나는 자가면역반응이 발병에 주요하게 작용하는 것으로 추정
- 중추신경계의 염증세포 침투는 자가면역체계의 이상에 의해 생기는 것으로 추정
- 시장현황 및 연구현황
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- 2024년 248억 달러 규모로 확대될 것으로 전망
- 글로벌 제약사들에 의해 면역억제제 계열 약물 개발이 진행 중
- NLRP3 inflammasome 활성화와 다발성 경화증 사이의 연관성이 있음이 밝혀졌으며 글로벌 제약사들이 치료제 개발을 위한 연구 진행 중
- 개발현황
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- In vitro 효능 평가 연구
- 선도(lead)물질 도출 완료
- 전문연구기관과 공동연구 진행